Los investigadores están comenzando a aprender cómo las primeras etapas de la menopausia afectan la salud del cerebro y qué podría significar eso para el tratamiento.
Por: Heidi Ledford / Nature
Cuando Naomi Rance comenzó a estudiar la menopausia y el cerebro, prácticamente tenía el campo para ella sola. Y lo que estaba descubriendo la sorprendió. En estudios de cerebros post-mortem, había encontrado neuronas en una región llamada hipotálamo que casi duplicaban su tamaño en las mujeres después de la menopausia 1 . “Esto estaba cambiando mucho en las mujeres posmenopáusicas”, dice Rance, neuropatólogo de la Universidad de Arizona en Tucson. “Tenía que ser importante”.
Era la década de 1990 y pocos investigadores estaban interesados. Rance siguió adelante por su cuenta, desentrañando minuciosamente lo que estaban haciendo las neuronas y perfeccionando una forma de estudiar los síntomas de la menopausia en ratas mediante el seguimiento de pequeños cambios de temperatura en sus colas como una medida de los sofocos, un síntoma común de la menopausia que se cree que se desencadena en el hipotálamo.
Treinta años después, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. está evaluando un fármaco llamado fezolinetant, basado en los descubrimientos de Rance, y se espera una decisión de aprobación en la primera mitad de este año. Si se aprueba, el fezolinetant podría ser un hito: la primera terapia no hormonal para tratar la fuente de los sofocos, un síntoma que se ha convertido casi en sinónimo de la menopausia y que experimentan aproximadamente el 80% de las mujeres que atraviesan la transición. (Este artículo usa ‘mujeres’ para describir a las personas que experimentan la menopausia, al tiempo que reconoce que no todas las personas que se identifican como mujeres pasan por la menopausia, y no todas las personas que pasan por la menopausia se identifican como mujeres).
Para Rance y otros en el campo, el progreso de fezolinetant hasta este punto es una señal de que la investigación sobre las causas y los efectos de los síntomas de la menopausia finalmente se está tomando en serio. En los próximos años, se espera que el número mundial de mujeres posmenopáusicas supere los mil millones. Pero muchas mujeres todavía luchan por acceder a la atención relacionada con la menopausia, y la investigación sobre la mejor manera de manejar esos síntomas se ha retrasado. Eso está cambiando lentamente. Armados con modelos animales mejorados y una creciente literatura sobre los efectos de los tratamientos existentes, más investigadores están ingresando al campo para llenar ese vacío.
Cada vez reconocen más que la menopausia y la transición a ella, una fase denominada perimenopausia, podría sentar las bases para la salud cerebral en la edad adulta, e incluso hay indicios de que podría correlacionarse con el riesgo de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer.
El fezolinetant y otros medicamentos similares en desarrollo también representan un cambio en el pensamiento: de la menopausia como una condición de los órganos reproductivos femeninos, a uno que se enfoca en las causas y efectos neurológicos. “Pensamos que la menopausia es impulsada por cambios en el ovario”, dice Hadine Joffe, quien estudia la salud mental y el envejecimiento de las mujeres en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts. “La noción del cerebro al mando de la menopausia es un concepto diferente”.
Parada gradual
La menopausia se define como el cese de la menstruación durante al menos 12 meses consecutivos y, por lo general, ocurre entre los 45 y los 55 años. Pero el cierre de la función ovárica asociado con la menopausia rara vez ocurre de la noche a la mañana: en cambio, muchas mujeres experimentarán años de declive ovárico irregular. , con producción errática de hormonas sexuales clave como el estrógeno y la progesterona. “No es una diferencia entre el día y la noche, es un proceso largo, largo”, dice Ami Raval, quien estudia reproducción y neurología en la Universidad de Miami en Florida. “El ovario está enviando lentamente la señal, ‘oye, es hora de apagar nuestra fisiología’”.
Eso puede significar años de hormonas fluctuantes que ya no suben y bajan en sus patrones que alguna vez fueron predecibles. Durante este tiempo de perimenopausia, los circuitos en el cerebro que anteriormente dependían de la señalización del estrógeno pueden dejar de funcionar, dice Roberta Brinton, neurobióloga de la Universidad de Arizona en Tucson.
El estrógeno hace mucho por el cerebro: estimula la absorción de glucosa y la producción de energía. Una vez que se completa la transición a la menopausia, las neuronas se acostumbran a su ausencia. Pero en el período perimenopáusico, los niveles de la hormona pueden desplomarse una semana para dispararse a la siguiente. El resultado puede ser un período de discordia neuronal en el que las células cerebrales se ven privadas periódicamente de estrógeno, pero no durante el tiempo suficiente para forjar las vías necesarias para adaptarse a la vida sin él, dice Brinton.
La perimenopausia es también cuando se presentan muchos de los síntomas característicos de la menopausia. Los sofocos son el sello distintivo de la perimenopausia; otros síntomas incluyen períodos irregulares, ansiedad, presión arterial alta y la temida ‘niebla mental’ que impide la concentración. “Existe la noción de que las mujeres en la perimenopausia no deberían tener síntomas, que ‘no deberían quejarse todavía’”, dice Joffe. “Pero en realidad es el momento en que las personas son más sintomáticas, de alguna manera”.
También podría ser un momento clave para intervenir con tratamientos que faciliten la transición a la menopausia, y que podrían frenar el ritmo de las enfermedades relacionadas con la edad que parecen acelerarse después. Raval y otros investigadores piensan que esta transición perimenopáusica podría sentar las bases para los aumentos posmenopáusicos en el riesgo de afecciones como la enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular.
Pero la perimenopausia no tiene un comienzo y un final claros, lo que dificulta su estudio. Los grandes ensayos clínicos de tratamientos como la terapia de reemplazo hormonal a menudo se han centrado en mujeres posmenopáusicas, a veces años después de su último período, dice Stacey Missmer, científica de población de la Universidad Estatal de Michigan en Grand Rapids. “Algunas mujeres tienen una corta duración de los síntomas perimenopáusicos y otras continúan sintomáticas durante años o décadas”, dice ella. “Y no sabemos si esto tiene algo que ver con su salud por el resto de sus vidas”.
Mientras tanto, la escasez de opciones de tratamiento ha llevado a algunas mujeres a buscar tratamientos no probados, como los suplementos herbales. “Las mujeres están frustradas porque están tratando de funcionar y nadie sabe cómo ayudarlas”, dice Susan Davis, endocrinóloga de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia.
Aumento de la atención
Se está generando un impulso para abordar tales preguntas. El tabú en torno a hablar de la menopausia, que combina los dos temas históricamente marginados del envejecimiento y la salud reproductiva de las mujeres, se está suavizando, dice Kathryn Schubert, presidenta de la Sociedad para la Investigación de la Salud de la Mujer en Washington DC. A medida que las discusiones sobre ambos temas se han vuelto más aceptables, las mujeres hablan más abiertamente sobre los síntomas que experimentan durante la perimenopausia.
Las empresas farmacéuticas y de salud del consumidor también están trabajando para aumentar la conciencia y el tamaño de su mercado. La científica del comportamiento Vasiliki Michopoulos de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia, dice que ella y sus colegas que estudian la menopausia en primates no humanos se sorprendieron al ver un anuncio estadounidense sobre los sofocos durante el Super Bowl de este año, el juego más importante de la temporada en Estados Unidos. fútbol americano. El anuncio fue patrocinado por Astellas Pharma, la compañía farmacéutica con sede en Tokio que está desarrollando fezolinetant. “El chat del equipo de investigación simplemente explotó”, dice Michopoulos. “Dije: ‘¿Acabo de ver eso? ¿Durante un Super Bowl?’”
Los investigadores esperan que la financiación siga a estos impulsos publicitarios. Por lo general, el campo ha carecido de programas de subvenciones a largo plazo, lo que crea un entorno de financiación incierto y desalienta a los investigadores a estudiar la menopausia. Cuando un filántropo se acercó a Jennifer Garrison, neurocientífica del Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento en Novato, California, sobre la financiación de la investigación sobre el envejecimiento reproductivo en 2018, Garrison luchó por encontrar investigadores a los que apoyar. “No es porque no haya preguntas interesantes, es uno de los problemas más fascinantes que puedo imaginar”, dice ella. “Es que no ha habido financiación”.
Junto con esta creciente atención, los métodos de investigación también se están actualizando. Unas pocas especies de ballenas son los únicos animales conocidos que experimentan una menopausia natural como los humanos. La mayoría de las especies siguen siendo capaces de reproducirse hasta que mueren. “La menopausia es algo humano”, dice Teresa Milner, neurocientífica de Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York. “Por eso es difícil estudiar”.
Para compensar esto, el campo históricamente ha estudiado animales a los que se les extirparon los ovarios quirúrgicamente. Luego, los investigadores pueden volver a agregar cantidades controladas de estrógeno y progesterona, las dos principales hormonas producidas por los ovarios, para simular la transición a la menopausia. Pero rara vez agregan las otras hormonas que se encuentran en los ovarios en cantidades más pequeñas, como la testosterona, dice Joffe.
En los últimos años, los financiadores de la investigación han estado presionando al campo para que se aleje de este modelo. Una alternativa es utilizar ratones hembra envejecidos; una opción más matizada es tratar a los ratones con diepóxido de 4-vinilciclohexeno, una sustancia química utilizada en la fabricación de neumáticos de goma y otros procesos industriales. Mata los folículos primarios del ovario e induce un período de fluctuación de estrógenos que imita la perimenopausia.
Mejores remedios
Milner espera que tales modelos puedan usarse para desarrollar mejores tratamientos para los síntomas de la menopausia. En la actualidad, la principal opción es reponer los estrógenos y en ocasiones la progesterona, que comienzan a disminuir durante la perimenopausia. Pero no todas las personas son candidatas para la terapia de reemplazo hormonal (TRH), particularmente aquellas que tienen riesgo de coágulos de sangre o que han tenido cáncer de mama, dice Davis.
Y cuando se trata de TRH, los investigadores están muy lejos de comprender las mejores dosis y tiempos para usar en mujeres individuales. En 2002, un gran estudio de EE. UU. llamado Women’s Health Initiative detuvo una prueba de TRH antes de tiempo, luego de descubrir que las mujeres con menopausia que tomaban estrógeno y progesterona tenían un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo que las del grupo de control. Otro brazo del ensayo se detuvo en 2004 después de encontrar mayores tasas de accidente cerebrovascular en mujeres que tomaban estrógeno solo 2 . La controversia resultante hizo que muchas mujeres dejaran de tomar la TRH.
Los críticos expresaron muchas preocupaciones sobre el estudio 3 : los participantes recibieron niveles relativamente altos de hormonas sintéticas, y muchos de los participantes tenían más de 60 años y hacía tiempo que habían completado su transición a la menopausia. Cuando se analizaron los datos, el mayor riesgo de cáncer de mama invasivo se limitó a aquellas que habían estado tomando TRH durante más de diez años, y algunos datos sugieren que el riesgo de accidente cerebrovascular se puede minimizar mediante el uso de formas tópicas de estrógeno, como un parche. o gel, en lugar de tabletas orales 4 . Los debates posteriores sobre la TRH han consumido a investigadores y médicos, dejando poco espacio para explorar otras formas de tratar los síntomas, dice Missmer.
Desde 2002, algunos estudios más pequeños han sugerido que la TRH podría ser beneficiosa no solo para aliviar los sofocos sino también para prevenir enfermedades cardiovasculares y preservar la salud ósea, si se administra antes durante la transición a la menopausia. Las mujeres mayores en la Iniciativa de Salud de la Mujer habían pasado años de la etapa perimenopáusica y sus cuerpos se habían adaptado a la vida sin estrógeno, dice Milner. “Estás tratando de tratar con estrógeno en un momento en que la mayoría de los receptores de estrógeno no recuerdan lo que se supone que debe hacer el estrógeno”, dice ella. “Creemos que hay una ventana de oportunidad durante la perimenopausia”.
Sin embargo, hasta ahora esa ventana no se ha definido, e incluso comenzar la TRH durante la perimenopausia no alivia todos los síntomas. “HRT no es una solución perfecta”, dice Garrison. “Eso me dice que hay otras cosas sucediendo allí”.
Rance fue uno de los primeros en tirar de ese hilo. Sus diminutos indicadores de temperatura la ayudaron a establecer en 2011 que la activación del receptor de una molécula llamada neuroquinina B en ratas provocaba cambios similares a los sofocos 5 . El trabajo llamó la atención del endocrinólogo Waljit Dhillo del Imperial College London, que había estado estudiando la neuroquinina B por otras razones. Dhillo y sus colegas trasladaron los estudios de Rance a la clínica y descubrieron que un compuesto que evita que la neuroquinina B se una a su receptor celular redujo los sofocos en mujeres que experimentaban al menos siete de ellos al día 6 .
Desde entonces, los investigadores que trabajan con Astellas Pharma han demostrado que el fezolinetant, un compuesto similar, también reduce la frecuencia del síntoma en mujeres que experimentan sofocos de moderados a severos asociados con la menopausia 7 . Eso podría tener un impacto significativo en la salud, dado lo común que es este síntoma durante la perimenopausia, dice la neuroendocrinóloga Stephanie Correa de la Universidad de California en Los Ángeles.
Una reducción de los sofocos (en lugar de detenerlos por completo) significa que hay espacio para mejorar, agrega, pero eso requiere comprender más sobre la regulación de la temperatura corporal. “Ese fármaco se basó en una investigación de ciencia básica de 30 años”, dice ella. “En cuanto al siguiente paso, siento que estamos muy lejos”. Además, Correa ha tenido que luchar contra el rechazo de las agencias de financiación y colegas por su elección de tema. “Debido a que los sofocos no ponen en peligro la vida, se perciben como no tan importantes”, dice ella.
Constelación de síntomas
Los sofocos pueden ser más que un inconveniente. Además de ser angustiosos y un obstáculo para la vida cotidiana, son un factor clave que contribuye a los trastornos del sueño que experimentan muchas mujeres durante la perimenopausia. Y el sueño interrumpido podría estar alimentando otras características no deseadas de la menopausia, como presión arterial alta, cambios metabólicos y ansiedad, dice Joffe. Algunos estudios sugieren que los niveles bajos de estrógeno también pueden contribuir a despertarse por la noche, independientemente de los sofocos 8 .
Ese es solo uno de los muchos impactos que la reducción de los niveles de estrógeno puede tener en el cerebro, dice Brinton. Ella y sus colaboradores han descubierto que la disminución de los niveles de hormonas sexuales tiene enormes efectos sobre el metabolismo y el estado inmunitario del cerebro tanto en roedores 9 como en humanos 10 . La clave de esto es el papel de los estrógenos en la regulación de la absorción de glucosa, la principal fuente de alimento del cerebro. Brinton y sus colegas descubrieron que cuando los niveles de estrógeno disminuyen, la actividad metabólica en el cerebro inicialmente se desploma, dice Brinton. “Esa respuesta de hambre está enviando un SOS: ‘Me muero de hambre aquí; Necesito otro combustible’”.
En respuesta, dice Brinton, el cerebro comienza a cambiar su metabolismo de la glucosa a los lípidos. Ella cree que esta transición puede desencadenar inflamación, lo que a su vez podría contribuir a la confusión mental experimentada durante la menopausia y al aumento del riesgo de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson que enfrentan las mujeres después de la menopausia. “La perimenopausia es una parte muy importante de esta transición”, dice ella. “Realmente depende de cómo vaya esa transición perimenopáusica, si sale con un mayor riesgo generado por la inflamación, o si sale y está bien”. Brinton y sus colaboradores están realizando estudios de imágenes cerebrales en mujeres perimenopáusicas para extender sus hallazgos más allá de los modelos animales. Los resultados hasta ahora sugieren que después de un período de inquietud neurobiológica, el uso de glucosa en el cerebro se establece en una “nueva normalidad” posmenopáusica,10 _
Los estudios epidemiológicos en curso también podrían reafirmar la relación entre la perimenopausia y la salud del cerebro. El Estudio sobre la salud de la mujer en todo el país de EE. UU., por ejemplo, está rastreando a mujeres de 42 a 52 años mediante visitas clínicas, análisis de sangre e imágenes de densidad ósea, por lo que podría capturar algunos aspectos de la transición perimenopáusica.
En cuanto a Rance, se retiró y cerró su laboratorio el año pasado, dejando un campo que estaba un poco más poblado que cuando comenzó, dice. “Pero no tanto como podrías pensar”, agrega. “Todavía hay mucho espacio para que la gente haga investigación básica”.
Naturaleza 617 , 25-27 (2023)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01474-3
Referencias
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